非小細胞肺癌
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国内第Ⅲ相試験：J-AXEL試験1)
Phase 3 Trial Comparing Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel With Docetaxel for Previously Treated Advanced NSCLC（J-AXEL試験）
- 1）Yoneshima, Y. et al.: J Thorac Oncol., Published online: April 26, 2021
Yoneshima, Y. et al.: J Thorac Oncol., Published online: April 26, 2021 Supplemental Digital Content
本試験は大鵬薬品工業株式会社の資金により実施されました。
試験概要
既治療の進行非小細胞肺癌患者を対象として、アブラキサンとドセタキセルの有効性と安全性を比較しました。
試験デザイン 多施設共同無作為化非盲検非劣性試験
- ※ 割付調整因子：ECOG PS（0 vs. 1）、組織型（扁平上皮癌 vs. 非扁平上皮癌）、病期（ステージⅢ vs. Ⅳ vs. 再発）、性別、EGFR遺伝子変異（変異型 vs. 野生型 vs. 不明）、前殺細胞性化学療法数（1 vs. 2）、ICIの治療歴
評価項目
- 主要評価項目：全生存期間（OS）
- 副次評価項目：無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR） 等
評価基準
- 奏効率：RECIST v1.1に従う
- 安全性：NCI CTCAE v4.0に従う
解析方法
OSとPFSの評価対象はITT集団としました。本試験は1回の中間解析を計画しており、多重性の調整のためOSの中間解析の有意水準はα＝0.001（片側）、最終解析の有意水準はα＝0.024（片側）としました。OSのHR、95.2%信頼区間の推定には、層別Cox回帰モデル※1を用いました。非劣性マージンを1.33とし、HRの95.2%信頼区間の上限が1.33を下回った場合、非劣性が検証されたとしました。非劣性マージン1.33で非劣性が検証された場合、続いて非劣性マージンを1.25として検定し、そこでも検証された場合、優越性マージンを1.0として優越性を検定することとしました。
OS、PFSについて、事前に計画した項目〔年齢、性別、PS、組織型、喫煙歴、病期、EGFR遺伝子変異、前殺細胞性化学療法数、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）治療歴〕でサブグループ解析を実施し、Cox回帰モデルを用いてHRと95%信頼区間を算出しました。
全奏効率及び組織型別での全奏効率（事前に計画したサブグループ解析）について、各治療群の比較をFisher’s exact testで行いました。
- ※1 層別因子：ECOG PS（0 vs. 1）、組織型（扁平上皮癌 vs. 非扁平上皮癌）、病期（ステージⅢ vs. Ⅳ vs. 再発）、性別、EGFR遺伝子変異（変異型 vs. 野生型 vs. 不明）、前殺細胞性化学療法数（1 vs. 2）、ICIの治療歴
患者背景
症例の内訳
| アブラキサン群 | ドセタキセル群 | |
|---|---|---|
| 登録例数 | 252 | 251 |
| 有効性評価対象例数 | 252 | 251 |
| 安全性評価対象例数 | 245 | 249 |
治療の実施状況
| 対象患者 | |
|---|---|
| フォローアップ期間 中央値(月) ［四分位範囲］ |
15.0［6.9–27.4］ |
患者特性
症例数（%）
| ドセタキセル群 （n=251） |
アブラキサン群 （n=252） |
||
|---|---|---|---|
| 年齢（歳） | 中央値［範囲］ | 68［32‒87］ | 67［40‒83］ |
| 性別 | 男性 | 173（68.9） | 174（69.0） |
| 女性 | 78（31.1） | 78（31.0） | |
| ECOG PS | 0 | 88（35.1） | 85（33.7） |
| 1 | 163（64.9） | 167（66.3） | |
| 病期 | Ⅲ | 20（8.0） | 25（9.9） |
| Ⅳ | 189（75.3） | 183（72.6） | |
| 再発 | 42（16.7） | 44（17.5） | |
| 喫煙歴 | あり | 175（69.7） | 190（75.4） |
| なし | 76（30.3） | 62（24.6） | |
| 組織型 | 扁平上皮癌 | 48（19.1） | 50（19.8） |
| 腺癌 | 193（76.9） | 191（75.8） | |
| その他 | 10（4.0） | 11（4.4） | |
| EGFR遺伝子変異 | 野生型 | 168（66.9） | 171（67.9） |
| 変異型 | 58（23.1） | 57（22.6） | |
| 不明 | 25（10.0） | 24（9.5） | |
| 前殺細胞性化学療法数 | 1 | 231（92.0） | 229（90.9） |
| 2 | 20（8.0） | 23（9.1） | |
| ICI治療歴 | なし | 211（84.1） | 211（83.7） |
| あり | 40（15.9） | 41（16.3） | |
有効性
全生存期間：主要評価項目
ITT集団を対象とした全生存期間（OS）中央値は、アブラキサン群で16.2ヵ月［95%信頼区間：14.4‒19.0］、ドセタキセル群で13.6ヵ月［95%信頼区間：10.9‒16.5］でした。ドセタキセル群に対するアブラキサン群の層別HRは0.85［95.2%信頼区間：0.68‒1.07］であり、層別HRの95.2%信頼区間の上限が非劣性マージン1.33及び1.25を下回ったため、非劣性が検証されました。一方、優越性は検証されませんでした（優越性マージン：1.0）。
全生存期間〔Kaplan-Meier曲線〕
| アブラキサン群 （n＝252） |
ドセタキセル群 （n＝251） |
|||
|---|---|---|---|---|
| OS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
16.2 ［14.4‒19.0］ |
13.6 ［10.9‒16.5］ |
||
| 2年OS（%） ［95%信頼区間］ |
34.3 ［28.5‒40.2］ |
30.5 ［24.9‒36.2］ |
||
| 層別HR※ ［95.2%信頼区間］ |
0.85 ［0.68‒1.07］ |
|||
- ※ 層別因子：ECOG PS（0 vs. 1）、組織型（扁平上皮癌vs. 非扁平上皮癌）、病期（ステージⅢ vs. Ⅳ vs. 再発）、性別、EGFR遺伝子変異（変異型 vs. 野生型 vs. 不明）、前殺細胞性化学療法数（1 vs. 2）、ICIの治療歴
全生存期間（サブグループ解析）
無増悪生存期間：副次評価項目
ITT集団を対象とした無増悪生存期間（PFS）中央値は、アブラキサン群で4.2ヵ月［95%信頼区間：3.9‒5.0］、ドセタキセル群で3.4ヵ月［95%信頼区間：2.9‒4.1］であり、アブラキサン群で有意な延長が認められました（非層別HR=0.76、95%信頼区間：0.63‒0.92、p＝0.0042、非層別Cox回帰モデル）
無増悪生存期間〔Kaplan-Meier曲線〕
| アブラキサン群 （n＝252） |
ドセタキセル群 （n＝251） |
|||
|---|---|---|---|---|
| PFS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
4.2 ［3.9‒5.0］ |
3.4 ［2.9‒4.1］ |
||
| 非層別HR ［95%信頼区間］ |
0.76 ［0.63‒0.92］ |
|||
無増悪生存期間（サブグループ解析）
組織型別全生存期間、無増悪生存期間：主要・副次評価項目のサブグループ解析
扁平上皮癌のサブグループを対象とした全生存期間（OS）中央値は、アブラキサン群で14.5ヵ月、ドセタキセル群で9.7ヵ月、非扁平上皮癌のサブグループでは、アブラキサン群で17.5ヵ月、ドセタキセル群で14.7ヵ月でした。
扁平上皮癌のサブグループを対象とした無増悪生存期間（PFS）中央値は、アブラキサン群で4.2ヵ月、ドセタキセル群で2.9ヵ月、非扁平上皮癌のサブグループでは、アブラキサン群で4.5ヵ月、ドセタキセル群で3.8ヵ月でした。
組織型別全生存期間（サブグループ解析）
| 扁平上皮癌 | アブラキサン群 （n＝50） |
ドセタキセル群 （n＝48） |
||
|---|---|---|---|---|
| OS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
14.5 ［10.0-18.7］ |
9.7 ［5.7-14.5］ |
||
| HR ［95%信頼区間］※ |
0.67 ［0.42-1.09］ |
|||
- ※Cox回帰モデル
| 非扁平上皮癌 | アブラキサン群 （n＝202） |
ドセタキセル群 （n＝203） |
||
|---|---|---|---|---|
| OS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
17.5 ［14.6-19.3］ |
14.7 ［11.3-18.2］ |
||
| HR ［95%信頼区間］※ |
0.87 ［0.68-1.09］ |
|||
- ※Cox回帰モデル
組織型別無増悪生存期間（サブグループ解析）
| 扁平上皮癌 | アブラキサン群 （n＝50） |
ドセタキセル群 （n＝48） |
||
|---|---|---|---|---|
| PFS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
4.2 ［2.9-4.6］ |
2.9 ［1.6-3.8］ |
||
| HR ［95%信頼区間］※ |
0.58 ［0.38-0.89］ |
|||
- ※Cox回帰モデル
| 非扁平上皮癌 | アブラキサン群 （n＝202） |
ドセタキセル群 （n＝203） |
||
|---|---|---|---|---|
| PFS中央値（月） ［95%信頼区間］ |
4.5 ［4.1-5.4］ |
3.8 ［3.0-4.2］ |
||
| HR ［95%信頼区間］※ |
0.81 ［0.66-1.00］ |
|||
- ※Cox回帰モデル
全奏効率：副次評価項目
全体集団における全奏効率（ORR）は、アブラキサン群29.9%、ドセタキセル群15.4%でした（p＝0.0002、 Fisher’s exact test）。
扁平上皮癌のサブグループにおけるORRは、アブラキサン群30.4%、ドセタキセル群10.4%でした（p＝0.0207、Fisher’s exact test）。
非扁平上皮癌のサブグループにおけるORRは、アブラキサン群29.7%、ドセタキセル群16.7%でした（p＝0.0042、Fisher’s exact test）。
全奏効率
全奏効率（サブグループ解析）
安全性
安全性解析対象集団における主な治療関連有害事象の発現は、以下のとおりでした。
主な治療関連有害事象発現状況一覧
症例数（%）
| ドセタキセル群（n＝249） | アブラキサン群(n＝245） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 全体 | Grade 3 | Grade 4 | 全体 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 白血球減少症 | 225（90.4） | 135（54.2） | 29（11.6） | 183（74.7） | 60（24.5） | 3（1.2） |
| 好中球減少症 | 234（94.0） | 63（25.3） | 144（57.8） | 198（80.8） | 67（27.3） | 30（12.2） |
| 貧血 | 242（97.2） | 12（4.8） | 1（0.4） | 239（97.6） | 11（ 4.5） | 1（ 0.4） |
| 血小板減少症 | 93（37.3） | 0 | 0 | 58（23.7） | 0 | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 55（22.1） | 52（20.9） | 3（1.2） | 5（2.0） | 5（2.0） | 0 |
| 疲労 | 143（57.4） | 13（5.2） | 0 | 137（55.9） | 16（6.5） | 0 |
| 食欲不振 | 130（52.2） | 13（5.2） | 0 | 95（38.8） | 6（2.4） | 0 |
| 間質性肺疾患 | 21（8.4） | 6（2.4） | 1（0.4） | 23（9.4） | 10（4.1） | 0 |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 50（20.1） | 2（0.8） | 0 | 136（55.5） | 24（9.8） | 0 |
- NCI CTCAE v4.0に基づく評価
有害事象による投与中止はアブラキサン群76例（31.0%）、ドセタキセル群60例（24.1%）に認められました。
治療関連死はアブラキサン群で2例（呼吸困難、肺臓炎それぞれ1例）、ドセタキセル群で2例（気管支肺出血、肺臓炎それぞれ1例）認められました。
- ※ 有害事象の発現例数・発現率、投与中止に至った有害事象の事象名、重篤な有害事象の発現例数・事象名は論文中に記載なし。 DIの安全性情報を参照のこと。
