膵癌＊＊治癒切除不能な膵癌

臨床成績 「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新の電子添文をご参照ください。

海外第Ⅲ相試験（CA046試験：MPACT試験）1,2）

  • 1) Von Hoff, D.D. et al.: N. Engl. J. Med., 2013, 369（18）, 1691-1703：承認時評価資料
  • 2）A Randomized Phase Ⅲ Study of Weekly ABI-007 plus Gemcitabine versus Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas, 社内資料; 承認時評価資料

本試験はセルジーン社の資金により実施されました。

試験概要

前治療のない転移性膵癌患者861例を対象とし、アブラキサン＋ゲムシタビン※1併用療法（アブラキサン併用群）とゲムシタビン単独療法について有効性、安全性を比較しました。

試験デザイン 多施設共同無作為化非盲検比較試験

試験デザイン 多施設共同無作為化非盲検比較試験

  • ※1 CA046試験（MPACT試験）におけるゲムシタビンの用法及び用量は国内とは異なるため、詳しくは添付文書を参照のこと。ゲムシタビンの国内で承認されている膵癌の用法及び用量は「通常、成人にはゲムシタビンとして1回1000mg/m2を30分かけて点滴静注し、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。
  • ※2 割付調整因子：KPS、肝転移の有無、地域

評価項目

  • 主要評価項目：全生存期間（OS）
  • 副次評価項目：安全性、無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、治療成功期間（TTF）等

評価基準

  • 全奏効率（ORR）：RECIST v1.0に従う
  • 安全性：CTCAE v3.0-JCOG/JSCOに従う

解析方法

ITT集団を対象に、OS及びPFSはKaplan-Meier法を用いて推定し、治療群の比較は割付調整因子を層とした層別log-rank検定を用いた。OSにおける治療群間のハザード比（HR）とその95%信頼区間は割付調整因子を共変量に含めたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。OSの主解析で優越性を示した場合、ORR及びPFSについて、Hochbergの手順を用いて有意水準両側5%にて検定を行った。治療群間のORR及びDCRの検定はχ2検定を用いた。

割付調整因子：KPS、肝転移の有無、地域

症例の内訳

アブラキサン併用群 ゲムシタビン単独群
登録例数＊ 431 430
有効性評価対象例数 431 430
安全性評価対象例数 421 402
  • ＊ITT：Intention To Treat

治療の実施状況

アブラキサン併用群 ゲムシタビン単独群
治療期間中央値(月) ［範囲］ 3.9［0.1ｰ21.9］ 2.8［0.1ｰ21.5］
ゲムシタビン累積投与量（mg/m2）
中央値		 11400.0 9000.0
相対用量強度中央値(%) アブラキサン 80.61 ─
ゲムシタビン 75.27 84.62

患者特性（ITT）

症例数（%）

背景因子 アブラキサン併用群
（n=431）		 ゲムシタビン単独群
（n=430）
年齢（歳） 中央値[範囲] 62 ［27ｰ86］ 63 ［32ｰ88］
性別 男性 245 （57） 257 （60）
女性 186 （43） 173 （40）
KPS 100 69/429 （16） 69/429 （16）
90 179/429 （42） 199/429 （46）
80 149/429 （35） 128/429 （30）
70 30/429 （7） 33/429 （8）
60 2/429 （＜1） 0
原発部位 膵頭部 191 （44） 180 （42）
膵体部 132 （31） 136 （32）
膵尾部 105 （24） 110 （26）
不明 3 （1） 1 （＜1）
臨床病期 Ⅳ期 431 （100） 429 （＞99）
不明 0 1 （＜1）
主な転移臓器 肝臓 365 （85） 360 （84）
肺 153 （35） 184 （43）
腹膜 19 （4） 10 （2）
転移部位数 1 33 （8） 21 （5）
2 202 （47） 206 （48）
3 136 （32） 140 （33）
＞3 60 （14） 63 （15）

全生存期間：主要評価項目

全生存期間（OS）中央値はアブラキサン併用群で8.5ヵ月、ゲムシタビン単独群は6.7ヵ月、ハザード比は0.72［95%信頼区間：0.62ｰ0.83］であり、アブラキサン併用群で有意な延長が認められました（p＜0.001、割付調整因子を層とした層別log-rank検定）。

全生存期間（Kaplan-Meier曲線）

OS（Kaplan-Meier曲線）

アブラキサン併用群
（n＝431）		 ゲムシタビン単独群
（n＝430）
OS中央値（月） 8.5
［95%信頼区間：7.9ｰ9.5］		 6.7
［95%信頼区間：6.0ｰ7.2］
p値、層別log-rank検定 ＜0.001
ハザード比 0.72
［95%信頼区間：0.62ｰ0.83］

ハザード比:割付調整因子を共変量に含めたCox比例ハザードモデル
層別log-rank検定：割付調整因子を層とした層別log-rank検定
割付調整因子：KPS（70 - 80 vs. 90 - 100）、肝転移の有無、地域(北米vs.その他)

無増悪生存期間：副次評価項目

無増悪生存期間（PFS）の中央値は、アブラキサン併用群は5.5ヵ月、ゲムシタビン単独群は3.7ヵ月で、ハザード比が0.69［95%信頼区間：0.58ｰ0.82］と、有意な延長が認められました（p＜0.001、割付調整因子を層とした層別log-rank検定）。

無増悪生存期間（Kaplan-Meier曲線）

PFS（Kaplan-Meier曲線）

アブラキサン併用群
（n＝431）		 ゲムシタビン単独群
（n＝430）
PFS中央値（月） 5.5
［95%信頼区間：4.5ｰ5.9］		 3.7
［95%信頼区間：3.6ｰ4.0］
p値、層別log-rank検定 ＜0.001
ハザード比 0.69
［95%信頼区間：0.58ｰ0.82］

ハザード比:割付調整因子を共変量に含めたCox比例ハザードモデル
層別log-rank検定：割付調整因子を層とした層別log-rank検定
割付調整因子：KPS（70 - 80 vs. 90 - 100）、肝転移の有無、地域(北米vs.その他)

全奏効率：副次評価項目

全奏効率（ORR）は、アブラキサン併用群23%、ゲムシタビン単独群7%であり、奏効率比は3.19［95%信頼区間： 2.178ｰ4.662］であり、アブラキサン併用群で有意に高くなりました（p＝0.0001、χ2検定）。

独立評価委員判定に基づく奏効率

症例数（％）

背景因子 アブラキサン併用群
（n＝431）		 ゲムシタビン単独群
（n＝430）
奏効例数（全奏効率%） 99 （23） 31 （7）
奏効率比 3.19
［95%信頼区間：2.178ｰ4.662］
p値、χ2検定 0.0001
奏効カテゴリー、例数（%）
　CR 1 （＜1） 0
　PR 98 （23） 31 （7）
　SD 118 （27） 122 （28）
　PD 86 （20） 110 （26）
　評価できず 128 （30） 167 （39）
病勢コントロール奏効例数（％）＊ 206 （48） 141 （33）
病勢コントロール率比 1.46
［95%信頼区間：1.233ｰ1.723］
p値、χ2検定 0.0001
  • RECIST v1.0による評価
  • ＊：CR+PR+16週以上/総症例

安全性

膵癌の海外第Ⅲ相試験（CA046試験：MPACT試験）における副作用の発現率は、アブラキサン併用群95.7%（403/421例）、ゲムシタビン単独群92.3%（371/402例）でした。
いずれかの群で発現率が10%以上であった副作用は以下の通りでした。

海外第Ⅲ相試験（CA046試験：MPACT試験）における副作用発現状況一覧（いずれかの群で発現率10％以上）

症例数（％）

副作用＊1 アブラキサン併用群 ゲムシタビン単独群
全体 Grade 3＊2以上 全体 Grade 3＊2以上
安全性評価対象例数 421 402
副作用発現 403（95.7） 325（77.2） 371（92.3） 203（50.5）
一般・全身障害及び投与部位の状態
疲労 226（53.7） 70（16.6） 147（36.6） 27（6.7）
末梢性浮腫 141（33.5） 10（2.4） 70（17.4） 8（2.0）
発熱 122（29.0） 8（1.9） 85（21.1） 3（0.7）
無力症 59（14.0） 22（5.2） 38（9.5） 9（2.2）
胃腸障害
悪心 207（49.2） 17（4.0） 165（41.0） 10（2.5）
下痢 156（37.1） 24（5.7） 53（13.2） 3（0.7）
嘔吐 133（31.6） 19（4.5） 83（20.6） 12（3.0）
便秘 50（11.9） 3（0.7） 37（9.2） 2（0.5）
血液及びリンパ系障害
貧血＊3 194（46.1） 53（12.6） 141（35.1） 38（9.5）
好中球減少症＊4 193（45.8） 152（36.1） 137（34.1） 97（24.1）
血小板減少症＊5 149（35.4） 59（14.0） 136（33.8） 41（10.2）
白血球減少症＊6 76（18.1） 52（12.4） 45（11.2） 17（4.2）
皮膚及び皮下組織障害
脱毛症 211（50.1） 6（1.4） 20（5.0）
発疹 93（22.1） 7（1.7） 31（7.7） 2（0.5）
神経系障害
末梢性感覚ニューロパチー＊7 206（48.9） 66（15.7） 15（3.7）
味覚異常 65（15.4） 26（6.5）
代謝及び栄養障害
食欲減退 115（27.3） 13（3.1） 57（14.2） 2（0.5）
脱水 52（12.4） 16（3.8） 17（4.2） 5（1.2）

社内集計

  • ＊1：MedDRA/J v15.0
  • ＊2：CTCAE v3.0-JCOG/JSCOに基づく評価
  • ＊3：ヘモグロビン減少を包括
  • ＊4：好中球数減少を包括
  • ＊5：血小板数減少を包括
  • ＊6：白血球数減少を包括
  • ＊7：末梢性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、神経痛、末梢性感覚運動ニューロパチーを包括

重篤な有害事象はアブラキサン併用群121例（29%）、ゲムシタビン単独群53例（13%）に発現し、発熱がアブラキサン併用群27例（6%）、ゲムシタビン単独群9例（2%）、発熱性好中球減少症がアブラキサン併用群11例（3%）、ゲムシタビン単独群2例（＜1%）、嘔吐がアブラキサン併用群18例（4%）、ゲムシタビン単独群12例（3%）、脱水がアブラキサン併用群20例（5%）、ゲムシタビン単独群12例（3%）に認められました。有害事象による中止はアブラキサン併用群148例（35%）、ゲムシタビン単独群126例（30%）、末梢神経障害＊8がアブラキサン併用群34例（8%）、ゲムシタビン単独群なし、疲労がアブラキサン併用群16例（4%）、ゲムシタビン単独群2例（＜1%）でした。有害事象による死亡はアブラキサン併用群、ゲムシタビン単独群ともに18例（4%）でした。
死亡に至った主な有害事象はアブラキサン併用群では肺炎、敗血症各2例、ゲムシタビン単独群では敗血症性ショック、心不全、突然死、肺塞栓症各2例でした。

  • ＊8：末梢性感覚ニューロパチー＋末梢性ニューロパチー＋多発性ニューロパチー＋神経痛＋末梢性感覚運動ニューロパチー

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験：J-0107試験1-3）

  • 1) 切除不能進行・再発膵癌患者を対象としたABI-007＋Gemcitabine（GEM）療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験, 社内資料; 承認時評価資料
  • 2) 切除不能進行・再発膵癌患者を対象としたABI-007+Gemcitabine（GEM）療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験（一年時解析データ）, 社内資料
  • 3) Ueno, H. et al.: Cancer Chemother. Pharmacol., 2016, 77（3）, 595-603
  • 本試験の設計者である大鵬薬品工業株式会社は、本試験の実施及び結果解釈に寄与するデータ収集・解析に資金を提供しました。
  • 大鵬薬品工業株式会社と本試験の実施責任医師及び筆頭著者には利益相反があります。利益相反の詳細については出典をご参照ください。

試験概要

切除不能進行・再発膵癌患者34例＊を対象とし、アブラキサン+ゲムシタビンの併用療法について有効性、安全性を評価した。

＊本試験の第Ⅰ相部分において7例が登録され、忍容性が確認された。この結果をもって第Ⅱ相部分に新規で27例が登録された。

試験デザイン　中央登録方式による多施設共同非盲検オープン試験

試験デザイン

評価項目

  • 主要評価項目：第Ⅰ相：忍容性
  • 　　　　　　　第Ⅱ相：全奏効率（ORR）
  • 副次評価項目：薬物動態（PK）＊、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢コントロール率（DCR）、安全性

＊PKは第Ⅰ相において評価した。

評価基準

  • 全奏効率（ORR）：RECIST v1.1に従う
  • 安全性：CTCAE v4.0-JCOGに従う

解析方法

閾値ORRを10%、期待ORRを30%とし、二項分布の母比率の検定を行うとともに信頼区間をClopper-Pearson法によって算出しました（有意水準：片側5%）。PFS及びOS曲線各中央値の推定にKaplan-Meier法を用い、中央値の95%信頼区間をBrookmeyer-Crowley法によって算出しました。

症例の内訳

   
登録例数 34
有効性評価対象例数＊ 34
安全性評価対象例数 34
  • ＊FAS：Full Analysis Set

治療の実施状況

   
総投与期間（日） 中央値［範囲］ アブラキサン 13.5［1-58］
ゲムシタビン 15.5［1-58］
累積投与量（mg/m2）中央値［範囲］ アブラキサン 1562.5［125-6900］
ゲムシタビン 14600.0［1000-58000］
相対用量強度（%）中央値 アブラキサン 72.45
ゲムシタビン 77.10

患者特性（FAS）

症例数（％）

背景因子 n=34
年齢（歳） 中央値[範囲] 64.0［34ｰ75］
性別 男性 22（64.7）
女性 12（35.3）
ECOG PS 0 21（61.8）
1 13（38.2）
原発部位 膵頭部癌 14（41.2）
膵体部癌 7（20.6）
膵尾部癌 10（29.4）
膵体尾部癌 3（8.8）
臨床病期 Ⅳ期 33（97.1）
再発 1（2.9）
主な転移臓器 肝臓 29（85.3）
腹膜 6（17.6）
腹部リンパ節 14（41.2）
肺 7（20.6）
胸膜 1（2.9）
骨 2（5.9）
副腎 2（5.9）
その他 6（17.6）

全奏効率：主要評価項目

画像評価委員会判定による全奏効率（ORR）は58.8%［95%信頼区間：40.7ｰ75.4］であり、閾値奏効率の下限値10%を有意に上回りました（p＜0.0001、二項検定）。抗腫瘍効果は、CRが0例、PRが20例、SDが12例、PD及び評価不能（NE）が各1例でした。なお、病勢コントロール率は94.1%［95%信頼区間：80.3ｰ99.3］でした。

画像評価委員会判定に基づく抗腫瘍効果

CR PR SD PD NE 奏効率 病勢コントロール率
例数（n=34） 0 20 12 1 1 20 32
% 0 58.8 35.3 2.9 2.9 58.8
［95%信頼区間：40.7-75.4］		 94.1
［95%信頼区間：80.3-99.3］
  • RECIST v1.1による評価

無増悪生存期間：副次評価項目

画像評価委員会判定に基づく、無増悪生存期間（PFS）の中央値は6.5ヵ月［95%信頼区間：5.1ｰ8.3］でした。

無増悪生存期間（KaplanｰMeier曲線）

無増悪生存期間（KaplanｰMeier曲線）

期間（月） 0 3 6 9 12 15 18
例数 34 27 16 6 3 2 1
累積無増悪生存率（%） 100.0 87.5 62.2 29.6 17.8 11.8 11.8

全生存期間：副次評価項目

全生存期間（OS）の中央値は13.5ヵ月［95%信頼区間：10.6-15.9］でした。

全生存期間（KaplanｰMeier曲線）

全生存期間（KaplanｰMeier曲線）

期間（月） 0 3 6 9 12 15 18 21 24
例数 34 34 32 28 21 12 8 2 1
累積生存率（%） 100.0 100.0 94.1 82.4 61.8 35.3 23.5 20.6 20.6

安全性

膵癌の国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（J-0107試験）における副作用の発現率は100%（34/34例）であり、発現率が10%以上であった副作用は以下の通りでした。

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（J-0107試験）における副作用発現状況一覧（発現率10％以上）
（ 1年時解析データ；最終症例登録日から1年経過時のデータ）1,2）

症例数（％）

副作用＊1 全体 Grade 3＊2 以上
副作用発現例数（%） 34（100.0） 29（85.3）
血液及びリンパ系障害
貧血＊3 22（64.7) 5（14.7)
胃腸障害
便秘 6（17.6)
下痢 12（35.3) 2（5.9)
悪心 16（47.1) 1（2.9)
口内炎 9（26.5) 1（2.9)
嘔吐 6（17.6)
一般・全身障害及び投与部位の状態
疲労 10（29.4)
倦怠感 13（38.2)
末梢性浮腫 5（14.7)
発熱 10（29.4)
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 12（35.3) 1（2.9)
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 9（26.5)
血中アルブミン減少 4（11.8)
リンパ球数減少 10（29.4) 5（14.7)
好中球数減少 29（85.3) 24（70.6)
血小板数減少 30（88.2) 5（14.7)
体重減少 4（11.8)
白血球数減少 28（82.4) 19（55.9)
代謝及び栄養障害
食欲減退 19（55.9) 1（2.9)
神経系障害
味覚異常 10（29.4)
末梢性感覚ニューロパチー＊4 29（85.3) 4（11.8)
皮膚及び皮下組織障害
脱毛症 31（91.2)
発疹 16（47.1) 2（5.9)

社内集計

  • ＊1：MedDRA/J v17.1
  • ＊2：CTCAE v4.0-JCOGに基づく評価
  • ＊3：ヘモグロビン減少を含む
  • ＊4：固有感覚の欠如を含む

重篤な副作用は、計5例（14.7%）に発現し、脳梗塞、倦怠感、食欲減退、クロストリジウム性大腸炎、発熱性好中球減少症が各1例（2.9%）でした。副作用による中止は4例（11.8%）で、脳梗塞、好中球数減少、肺臓炎、倦怠感、悪心、食欲減退が各1例（2.9％）でした。副作用による死亡例はありませんでした。

  • 1） 切除不能進行・再発膵癌患者を対象としたABI-007 + Gemcitabine（GEM）療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験（一年時解析データ）, 社内資料
  • 2） Ueno, H. et al.: Cancer Chemother. Pharmacol., 2016, 77（3）, 595-603
大鵬薬品